Nobel de Medicina o Fisiología 2025: la historia de los linfocitos T reguladores

El sistema inmune nos protege a diario de miles de amenazas, mediante una complejísima red de señales e interacciones que lo mantienen alerta 🚨. Una de las características más fascinantes de este sistema es, además, la más primordial: la capacidad de distinguir lo ajeno de lo propio 🦠. El hallazgo de cómo el sistema inmune tiene esta capacidad se ha ganado el Nobel de Medicina o Fisiología 2025. La historia de los linfocitos T reguladores y su descubrimiento es fascinante. Te invitamos a descubrirla y a conocer por qué se merece el Premio Nobel 👇.

La clave del hallazgo: tolerancia en el sistema inmune

Durante mucho tiempo, la comunidad científica creía tener todas las respuestas a esta cuestión de la regulación del sistema inmune. Mediante un proceso conocido como tolerancia central 💡, se sabía que las células del sistema inmune maduraban y adquirían lo que conocemos como tolerancia, es decir, la capacidad de distinguir lo propio de lo ajeno 🦠 y no atacarlo.

Sin embargo, el sistema inmune resulta ser mucho más complejo 🤔. Según sabemos hoy, hay otro mecanismo involucrado en la tolerancia que ocurre en otras partes del sistema inmune, a nivel periférico 🚀. Y esto lo sabemos gracias a Mary Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi. Sus trabajos de caracterización de la tolerancia inmune periférica les han llevado a recibir el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 2025 🏅.

Sus descubrimientos son muy emocionantes. Conozcámoslos en detalle 🔍.

Capítulo Sakaguchi: el descubrimiento de los linfocitos T reguladores

En los años 80, un investigador japonés del Aichi Cancer Center, en Nagoya, desafió el consenso científico 🔬, dando comienzo a una historia que culmina con el descubrimiento de un nuevo tipo celular y el Premio Nobel de medicina 🏅. Por aquel entonces, los investigadores conocían el rol del timo en la maduración de los linfocitos T. Sabían que, allí, los linfocitos eran sometidos a una prueba en la que eliminaban ❌ aquellos que reaccionaban contra el propio cuerpo.

Algunos investigadores sospechaban además de la existencia de “linfocitos T supresores”, supuestamente linfocitos que se encargaban de los que se escabullían 💨 de esta prueba del timo y reaccionaban a lo propio 🚩. Sin embargo, crecía la evidencia que negaba esta hipótesis, y la mayor parte de la comunidad la terminó abandonando 📉.

Sakaguchi, en contra de la corriente

Sin embargo, Shimon Sakaguchi seguía teniendo preguntas 🤔. Su insistencia viene de un experimento anterior que buscaba entender más el rol del timo, y que sorprendió mucho a su equipo 😮. Habían eliminado este órgano de un grupo de ratones recién nacidos 🐁, pensando que desarrollarían menos linfocitos T y tendrían un sistema inmune más débil 📉. Sin embargo, observaron que si la operación era llevada a cabo a los 3 días de su nacimiento, el sistema inmune se sobreactivaba 📈 y los ratones desarrollaban enfermedades autoinmunes 🤕.

Tras esto, a principios de los 80, Sakaguchi comenzó sus investigaciones 🔬. Aisló linfocitos T de ratones con timo y se los inyectó 💉 a ratones sin este órgano, los que desarrollaban enfermedades autoinmunes. Lo que observó volvió a sorprenderle: estas células T parecían tener un efecto protector ⛔ contra el desarrollo de estas enfermedades.

Esto convenció a Sakaguchi de que en el sistema inmune debía haber algún tipo de agente regulador 👮‍♂️ que controlase al propio sistema. Pero, ¿qué era este agente?

Un nuevo tipo celular

Pongámonos ahora un poco teóricos. Solo un poco, te lo prometo, para poder seguir la historia. Verás. En el experimento de Sakaguchi, utilizó los llamados linfocitos T “helper” 🤝, que se diferencian porque tienen una proteína llamada CD4 en la superficie celular. Estos linfocitos son los que normalmente “encienden” 🚀 al sistema inmune y lo ponen a trabajar. Esto lo hacen activando otros linfocitos, los llamados linfocitos T “citotóxicos” 💥, que son los que atacan a los patógenos 🦠 y se distinguen por tener la proteína CD8. 

Sin embargo, la sorpresa de Sakaguchi fue que, aún usando linfocitos T CD4+, que deberían activar 🚀 al sistema inmune, lo que sucedía es lo que hemos comentado: el sistema se apagaba y reaccionaba menos 📉, de ahí que hubiera menos reacciones autoinmunes. ¿Cómo es esto posible 🤔? Su conclusión fue que debía haber un nuevo tipo celular que tuviera también CD4, pero que funcionase de una manera diferente que los helper 🤝.

Comprobar esta hipótesis le costó una década, pero en 1995 presentó un nuevo tipo celular al mundo 💡. Una célula que, como él vaticinó, presentaba CD4 en su membrana, pero también otra proteína llamada CD25. Conocimos así, por primera vez, a los linfocitos T reguladores 👮‍♂️.

Capítulo Brunkow-Ramsdell: Foxp3

El otro descubrimiento clave 💡 para este Premio Nobel se llevó a cabo en 2001. Mary Brunkow y Fred Ramsdell, investigadores de la compañía Celltech Chiroscience, le dieron nombre a un gen importantísimo para el sistema inmune 🎯. Descubrieron que una mutación en este gen aumentaba el desarrollo de enfermedades autoinmunes en ratones. Y también determinaron que una mutación en el equivalente humano de este gen era la causante de la enfermedad conocida como IPEX.

Ratones enfermos: el origen de la búsqueda

A Brunkow y Ramsdell les llamaron mucho la atención unos ratones enfermos 🤕. Los ratones surgen de investigaciones con radiación en el proyecto Manhattan, y lo curioso es que esta enfermedad parecía estar relacionada con el sexo del ratón 🚹. Algunos de los machos –solo los machos– nacían con la piel escamosa y descamada, el bazo y los ganglios linfáticos extremadamente agrandados, y solo vivían unas pocas semanas 😕.

Aunque la genética molecular 🧬 estaba naciendo, los investigadores pronto descubrieron que esto se debía a que el origen de la enfermedad debía estar en el cromosoma X. Así, las hembras, al contar con dos copias del cromosoma, la copia sana podía contrarrestar la mutación en la otra copia y evitar la enfermedad 🤕. Sin embargo, sí eran portadoras de la mutación, y sus crías podían heredarla.

Buscando un gen: la aguja en el pajar

Ya sabían que la mutación debía estar en algún punto del cromosoma X. Y comenzó la búsqueda 🔍︎. Ya habían identificado el pajar, ahora “sólo” quedaba la aguja. Después de mucha búsqueda, en una época en la que las técnicas de mapeo 🗺️ y el conocimiento de genética molecular ni se acercaban a las de ahora, encontraron la mutación 🚩. En un gen desconocido, pero relacionado con otros ya bautizados como genes FOX, estaba la causa de la enfermedad 💡.

De estos genes FOX ya se sabía alguna cosa. Se conocía que estos regulan la actividad de otros genes que están involucrados en el desarrollo celular 🚀. Por lo tanto, quizá el nuevo gen, que bautizaron como Foxp3, tenía alguna función parecida. Y en esa función yacía el mecanismo de por qué los ratones con mutaciones en Foxp3 eran más propensos a las enfermedades autoinmunes 🤕.

Foxp3 y los linfocitos T reguladores: la clave de todo

Dos años después del hallazgo de Brunkow y Ramsdell, Sakaguchi fue capaz de unir los descubrimientos. Demostró que Foxp3 es el encargado del desarrollo de los linfocitos T reguladores 🚀 que descubrió en 1995. Ahora sabemos el rol fundamental de estas células en el control del sistema inmune, y gracias a estos tres investigadores sabemos que la primera piedra para que todo esto funcione es Foxp3. Sin un correcto funcionamiento de este gen, todo se desmorona ⚠️, el sistema inmune no sabe diferenciar a qué no atacar y surgen las enfermedades autoinmunes 🤕.

Así, el Premio Nobel de Medicina o Fisiología de 2025 🏅 se ha otorgado a tres científicos que descubrieron los agentes reguladores del propio sistema inmune 👮‍♂️, y abrieron el camino para nuevos campos de investigación 🔬.

Una puerta abierta a miles de caminos

Este descubrimiento también ha permitido desarrollar vías terapéuticas 💊 que ya se están evaluando en ensayos clínicos. En el caso del cáncer, una vía es intentar reducir 🔻 estas células en los tumores, ya que estos consiguen engañarlas para que lo protejan ⚔️ del propio sistema inmune. En enfermedades autoinmunes, en cambio, se busca lo contrario: aumentar 📈 las células T reguladoras usando interleucina-2 o expandiéndolas en laboratorio para reintroducirlas en el paciente, y controlar así 🚫 la “sobreactivación” del sistema. Además, se están modificando genéticamente para que se dirijan a órganos trasplantados 🫁 y ayuden a prevenir el rechazo.

Hay muchos más ejemplos de cómo los investigadores están probando cómo se pueden utilizar las células T reguladoras para combatir enfermedades 🤒. A través de sus revolucionarios descubrimientos, Mary Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi aportaron conocimientos fundamentales 💡 sobre cómo se regula y se mantiene bajo control el sistema inmunitario. Este es uno de los más grandes beneficios aportados a la humanidad 🌍, y así lo demuestra su recién otorgado Premio Nobel de Medicina o Fisiología de 2025 🏅.